概述

• 定义：起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，特点为血细胞减少、髓系细胞发育异常、高风险向急性髓系白血病转化
• 发病率：2014 - 2018年经年龄调整后每年发病率为4.2/10万，好发于老年人群，诊断中位年龄77岁，小于50岁患者比例不足10%
• 修订原因：基础研究和新型靶向药物治疗取得进展，第五版WHO分类更新MDS分型

诊断标准与鉴别诊断

• 诊断标准：血细胞减少标准为中性粒细胞绝对计数<1.8×10⁹/L，血红蛋白<130g/L（男）或<120g/L（女），血小板计数<150×10⁹/L；诊断属排除性诊断，先排除前驱疾病
• 前驱疾病：克隆性造血、潜能未定克隆性造血、意义未明特发性血细胞减少、意义未明克隆性血细胞减少
• 鉴别因素或疾病：先天性或遗传性血液病、其他累及造血干细胞的疾病、巨幼细胞贫血、接受相关治疗或接触毒性物质、慢性病性贫血等、自身免疫性血细胞减少等、重金属中毒等

分型

• 第五版WHO分型：强调遗传学重要性，新提出遗传学和形态学分型，明确MDS - 5q、MDS - SF3B1和MDS - biTP53；去掉基于病态造血系列分型，新增低增生性MDS、MDS - f

诊断方法

• 血象和骨髓象：约半数以上患者全血细胞减少，一系减少少见，多为红细胞减少；骨髓多增生活跃或明显活跃，少数增生减低
• 骨髓病理检测：怀疑患者均应行骨髓活检，建议行Gomori银染色和原位免疫组化，常见病理学异常有红系及巨核细胞异常、骨髓网硬蛋白纤维增生
• 细胞遗传学检测：40% - 60%患者可检出非随机染色体异常，以 - 5/5q - 、 - 7/7q - 、 + 8、20q - 和 - Y多见，FISH检测有助于提高检出率
• 免疫表型：流式细胞术可量化髓系祖细胞比例，识别异常特征，欧洲白血病网/国际MDS流式细胞术工作组有诊断建议
• 分子遗传学检测：80% - 90%患者存在基因突变，MDS国际工作组建议监测至少16个预后基因形成的17种突变类型，50岁以下患者建议加做胚系突变检测

预后分层

• 预后评分系统：国际预后积分系统、WHO预后积分系统、修订国际预后积分系统、MDS分子国际预后评分系统
• 国内差异：中位发病年龄更低、血细胞减少程度更严重、骨髓原始细胞增多及不良染色体核型比例增高，IPSS - M在年龄>60岁患者中预测效力更强

治疗

最佳支持治疗

• 成分输血：症状性贫血患者输红细胞，出血性血小板减少患者输血小板，无活动性出血患者PLT<10×10⁹/L时输血小板
• 预防及抗感染：不建议常规预防，高强度治疗时可预防性应用，G - CSF/GM - CSF用于中性粒细胞缺乏且感染患者，不建议持续使用，合并感染患者积极抗感染
• 去铁治疗：输血依赖患者定期监测，符合条件者实施去铁治疗，常用药物有去铁胺和地拉罗司，肌酐清除率<40ml/min患者避免应用

较低危组MDS的治疗

• 初始评估
  • 无临床症状、无不良染色体、骨髓原始细胞<5%：观察随访
  • 症状性贫血：进行亚型评估
  • 症状性血小板减少或中性粒细胞减少：优先考虑临床试验等治疗
• 症状性贫血亚型评估
  • del(5q) ± 1个非7号染色体异常：根据血清EPO浓度评估，≤500 mU/ml推荐来那度胺、EPO；>500 mU/ml推荐来那度胺
  • 无del(5q)，RS <15%，SF3B1（-）：根据血清EPO浓度评估，≤500 mU/ml推荐EPO、罗特西普；>500 mU/ml进入后续综合治疗
  • 无del(5q)，RS ≥15%，SF3B1（+）：首选罗特西普治疗
• 促造血治疗
  • 人促红细胞生成素：非del(5q)患者尽早使用，起始剂量每周40000U，治疗8周，效果不佳第9周加量至每周60000U，继续治疗8周，红系应答者用最小维持剂量，60000U仍应答不佳采用EPO + G - CSF治疗8周，24周红系应答不良判断为治疗失败
  • 罗特西普：可溶性融合蛋白，可改善红细胞输血依赖和HGB水平，为特定较低危组MDS患者贫血治疗首要选择，起始用量每次1mg/kg，每3周1疗程，根据反应调整剂量，常见不良反应随时间减少，3级以上不良反应有骨痛及高血压，少数患者有静脉血栓风险，我国批准用于特定成人MDS贫血治疗
  • TPO受体激动剂：包括艾曲泊帕等，可减少出血风险，严重单一血小板减少且骨髓原始细胞<5%患者可考虑单独使用，需关注疾病进展风险，尚未获批适应证
  • 其他治疗方案：全反式维甲酸联合hEPO和十一酸睾酮治疗低危患者可改善红系应答及输血依赖，罗特西普单药治疗复发难治低危患者可改善红系应答反应
• 免疫调节治疗
  • 常用药物：来那度胺
  • 适用情况：del（5q）亚型的症状性贫血
  • 用量：10 mg/d，连用21 d，每28天为1个疗程，持续治疗2 - 4个月评估疗效
  • 不良反应：最常见的≥3级不良反应为中性粒细胞减少和血小板减少
  • 不建议应用情况：骨髓原始细胞比例>5%等
• 免疫抑制治疗（IST）
  • 适用特征：年龄≤60岁等具备特定特征的较低危患者
  • 环孢素A：起始剂量为3 - 5 mg·kg⁻¹·d⁻¹，空腹血药浓度维持在100 μmol/L以上，持续6个月
  • ATG：剂量参考再生障碍性贫血用法
  • 合并血小板减少患者：可采用IST±TPO-RA
• 二线治疗方案
  • EPO+G-CSF、来那度胺、EPO+来那度胺
• 后续综合治疗方案
  • IST、小剂量HMA、临床试验、艾伏尼布
  • 无效或进展且有合适供者：异基因造血干细胞移植
• 症状性血小板减少或中性粒细胞减少治疗
  • 临床试验、小剂量HMA、IST、TPO-RA、艾伏尼布
  • 无效或进展且有合适供者：异基因造血干细胞移植

较高危组MDS治疗

• 初始评估
  • ≥75岁或体能不良：支持治疗或HMA、艾伏尼布
  • < 75岁且体能良好：进行供者评估
• 供者评估
  • 有合适供者：HMA、小剂量化疗、桥接治疗后异基因造血干细胞移植
  • 无供者来源：HMA、小剂量化疗、艾伏尼布、HMA+维奈克拉、HMA+艾伏尼布
• 去甲基化治疗
  • 适用患者：不适合造血干细胞移植的较高危MDS患者
  • AZA：推荐用法为75 mg·m⁻²·d⁻¹ × 7 d，皮下注射，每4周为1个疗程，至少接受6个疗程后评价治疗反应
  • DAC：推荐用法为20 mg·m⁻²·d⁻¹ × 5 d，每4周为1个疗程，至少接受4个疗程后评价治疗反应
  • 其他联合治疗方案：ATRA联合DAC治疗总有效率等更高
• AML样治疗及小剂量化疗
  • AML样治疗：适用于年龄<70岁等特定患者
  • 小剂量化疗方案：阿糖胞苷20 mg·m⁻²·d⁻¹，连用10 - 14 d，每4周为1个疗程
• 分子靶向治疗
  • BCL - 2抑制剂：维奈克拉与去甲基化治疗或靶向IDH1抑制剂联合用于高危难治MDS患者
  • IDH1突变抑制剂：艾伏尼布治疗伴IDH1突变的复发难治MDS患者
• allo - HSCT
  • 适应证：年龄<75岁等特定较高危组MDS患者或较低危组患者
  • 移植前检测：存在特定特征的患者应对供者及受者的胚系突变进行检测
  • 预处理方案：年龄≤55岁推荐清髓性预处理方案；年龄>55岁可使用减低剂量或减低毒性的预处理方案

疗效评估

IWG 2006标准（全部MDS患者）

• 完全缓解（CR）
• 形态学缓解（mCR）
• 部分缓解（PR）
• 疾病稳定（SD）
• 无输血依赖（NTD）
• 血小板反应（HI - P）
• 中性粒细胞反应（HI - N）
• 细胞遗传学反应
• 疾病进展（PD）
• 疾病复发
• HI后的进展或复发
• 治疗失败
• 总体生存（OS）
• 无事件生存（EFS）
• 无进展生存（PFS）
• 无病生存（DFS）

IWG 2023标准（高危MDS患者）

• 完全缓解（CR）
• 等同于完全缓解（CR equivalent）
• 部分缓解（PR）
• CR伴有限的血细胞恢复（CRₗ）
• CR伴部分血细胞恢复（CRh）
• 输血依赖分类标准
• 无输血依赖（NTD）
• 低输血负担（LTB）
• 高输血负担（HTB）
• 血小板反应（HI - P）
• 中性粒细胞反应（HI - N）
• 总有效率（ORR）
• 无效
• 无法评估疗效
• 细胞遗传学反应
• 疾病进展（PD）
• 疾病复发
• 总体生存（OS）
• 无事件生存（EFS）
• 无进展生存（PFS）